Ⅳ型コラーゲンとNC1ドメイン
Ⅳ型コラーゲンとは — 基底膜を構成するコラーゲン
コラーゲンファミリーは28種類に及ぶが、その多くを占める線維性コラーゲン(Ⅰ・Ⅱ・Ⅲ型など)とⅣ型コラーゲンは、いずれも三重らせん構造を基本骨格とする点で共通する。しかしⅣ型コラーゲンは線維を形成せず、基底膜特有のシート状ネットワーク構造を構築するという点で、高次構造の形成様式が大きく異なる。
図. Ⅳ型コラーゲンの分子構造(上)とネットワーク構造の模式図(下)
上段：3つの機能ドメインからなるプロトマーの構造。
下段：7Sドメインの四量体(●)とNC1ドメインの六量体(◁▷)が格子状に会合して網目構造を形成する様子。
基底膜としての機能
基底膜は上皮細胞・内皮細胞の基底側に位置し、Ⅳ型コラーゲンの網目構造を骨格として、ラミニン・ニドジェン・パールカンなどが結合することで構築される。この構造は、選択的透過バリア、細胞接着の足場、分化・極性形成シグナルの制御という多面的な機能を担う。
腎糸球体基底膜(GBM)における特異性
腎糸球体基底膜(GBM)は、他組織の基底膜(主にα1α1α2プロトマー)とは異なり、主にα3α4α5プロトマーから構成される点が特徴である。この組成の違いは、Alport症候群や抗GBM病(Goodpasture症候群)など、GBMに特異的な疾患群の分子基盤となっている。
NC1ドメインの役割と疾患との関わり
① 基底膜ネットワークの形成
NC1ドメインはⅣ型コラーゲン分子のC末端に位置する球状構造であり、隣接する分子のNC1同士が会合して六量体を形成する。この会合がN末端側の7Sドメインを介した四量体形成と組み合わさることで、基底膜特有の網目状構造が構築される。NC1ドメインは分子集合の起点であり、その機能喪失は基底膜のバリア機能・構造安定性の破綻に直結する。
② 自己免疫性腎炎の抗原部位
自己免疫応答によって産生される抗糸球体基底膜(GBM)抗体は、NC1ドメイン、特にα3(IV)NC1を主要な標的とする。この抗体が糸球体基底膜に沈着すると、急速進行性糸球体腎炎(RPGN)を呈する抗GBM病(Goodpasture症候群)を引き起こす。
このように、NC1ドメインは基底膜研究および自己免疫性腎炎の病態解明において重要な役割を担っており、当社ではこの領域に着目した疾患モデルの開発を進めている。
K35腎炎モデルについて
K35腎炎モデルは、ウシ腎糸球体由来のⅣ型コラーゲンNC1領域(K35 NC1)をラット・サルに投与することで惹起される抗GBM抗体腎炎モデルである。当社が確立したK35 NC1によるサル腎炎モデルは世界初の報告であり、ヒト疾患に近い病態の再現が可能である。